αサラセミアに対する子宮内幹細胞移植 - ハルビン硫酸シリーズ株式会社

ステファニーは、2021 年に編集アシスタントとして Drug Discovery News に入社しました。彼女は 2019 年にカリフォルニア大学ロサンゼルス校で博士号を取得し、Discover Magazine などに寄稿しています。

もうすぐ親になる人たちが、カリフォルニア大学サンフランシスコ校 (UCSF) の遺伝カウンセラーであるビリー・リアノグルー氏に会うと、α-サラセミアについて初めて聞くことがよくあります。劣性遺伝病は、胎児ヘモグロビンと成人ヘモグロビンの両方の重要な構成要素であるアルファグロビンをコードする遺伝子の欠失によって発生します。

これらの胎児は妊娠中に病気になります。赤血球が機能しないと、胎児は低酸素状態になります。彼らには酸素がありません。酸素は発育中の骨や組織に送られません。 – ビリー・リアノグルー、カリフォルニア大学サンフランシスコ校

健康な人は通常、αグロビン遺伝子のコピーを 4 つ持っています (2 つは母親から、2 つは父親から)。遺伝子のコピーが 1 つまたは 2 つ欠けていると、見た目はまったく問題ないように見えますが、わずかに貧血になっています。 2 つのαグロビン遺伝子が欠如しているとマラリアに対する防御力が得られるため、このαグロビン欠失は、アフリカ、東南アジア、中国南部、中東、一部の地中海地域など、マラリアが流行している地域では一般的です(1)。しかし、胎児が 4 つのアルファグロビン遺伝子をすべて欠いている場合、機能的なヘモグロビンを作ることができません。

「多くの場合、家族がこの診断を受けたとき、医療提供者から最初に聞かされるのは、これは致命的な状態だということです」と、UCSFの臨床試験プログラムマネージャーでリアノグロウ氏の同僚の一人であるエマ・カネパ氏は語った。

しかし、胎児に機能する赤血球を供給することで、この結果を防ぐことができます。過去 30 年ほどにわたって、医師たちは、子宮内輸血 (IUT) によって、α サラセミアの胎児に健康な赤血球を与えることが増え、胎児が出産まで生き延びられるようにしています。しかし、すべての医師がこの治療法について知っているわけではなく、IUT が子供の将来の発育にどのような影響を与えるかを心配する医師も少なくありません。さらに、IUT はアルファサラセミアの症状のみを治療します。子どもたちは生まれても、その後の生涯にわたって毎月の輸血が必要です。

母子医療と特にアルファサラセミアの専門知識を活かして、UCSF の研究者とその協力者は、IUT の長期的な影響を研究するためにアルファサラセミア患者の登録を確立しました。アルファサラセミアの胎児の治療におけるIUTの成功に基づいて、彼らは胎児がまだ子宮内にいる間にアルファサラセミアを治療しようとする画期的な臨床試験に着手し、胎児疾患の治療の意味に革命を起こす可能性がある。

胎児がポンプを供給するための心臓を備える前に、胎児ヘモグロビンで構成される原始赤血球が、発生中の組織との間で酸素を往復させます。この初期ヘモグロビンは、2 つのゼータサブユニットと 2 つのイプシロングロビンサブユニットで構成され、成人ヘモグロビンよりも酸素に対する親和性が高くなります (2)。これにより、胎児が母親の赤血球から十分な酸素を受け取り、健康な胎児に成長することが保証されます。

妊娠の最初の 8 週間後、胎児ヘモグロビン (アルファグロビンとガンマグロビンのそれぞれ 2 つのサブユニット) が胎児ヘモグロビンと置き換わります。ガンマグロビンと結合するアルファグロビンサブユニットが存在しないアルファサラセミアでは、ガンマグロビンサブユニットが4つずつグループで互いにくっついて、バートヘモグロビンと呼ばれる機能しないヘモグロビンを形成します(3)。

「それは無限の酸素親和性を持っています。つまり、酸素と結合して決して手放すことはありません。そのため、組織は決して酸素を得ることができません」と、UCSFベニオフ小児病院オークランドの北カリフォルニア鎌状赤血球サラセミアセンターのリーダーで血液学者のエリオット・ビチンスキー氏は述べた。「介入なしで出産まで生き延びることは非常にまれであり、生き残った人は、回復不能な低酸素損傷を被ることがよくあります。」

両親が自分たちがアルファサラセミア保因者であることを知らない場合、胎児がアルファサラセミアであることをすぐに診断することは困難です。通常、最初の症状は胎児水腫、つまり肝臓、脾臓、心臓などの胎児組織の異常な腫れまたは体液の貯留です。

「逆に演繹的に考えれば、[医師は]『ああ、もしかしたら両親が保因者かもしれない』と判断するでしょう。そして、両親の保因者状態の検査が始まり、羊水検査が行われるのですが、そのすべてに何週間もかかるのです」とリアノグロウ氏は語った。「赤ちゃんの病気はますます悪化しています。」

長い間、医師にはアルファサラセミアに対する治療法がありませんでした。彼らは遺伝カウンセリングと妊娠予防しか提供できませんでした。臨床医が胎児がアルファサラセミアであると診断すると、標準治療は妊娠中絶でした。

すでに（α型サラセミアによる）数回の流産を経験した家族がいて、彼らはβ型サラセミアで何が起こっているのかを目の当たりにしていました。彼らは、「私の赤ちゃんが今そのような生活の質を得ることができるなら、私は妊娠したいと思っています。」と言いました。 - エリオット・ヴィチンスキー、UCSF オークランドベニオフ小児病院

1990 年代初頭、オークランドの UCSF ベニオフ小児病院の血液科医だったヴィチンスキーは、米国、特に北カリフォルニアで東南アジアからの移民が増加し始めるにつれ、ますます多くのサラセミア患者が彼の家にやって来ることに気づきました。

彼の患者の多くは、ベータグロビン遺伝子の欠損に起因する、関連する遺伝病ベータサラセミアを患っていました。アルファグロビンの 2 つのサブユニットとベータグロビンの 2 つのサブユニットは成人ヘモグロビンを構成し、子供は出生後すぐに生成し始めます。ベータグロビンは成人のヘモグロビンを生成するためにのみ必要であるため、ベータサラセミアの子供は妊娠を乗り切ることができますが、生まれてからは3〜4週間ごとに輸血が必要になります。ベータサラセミアは生涯にわたる治療が必要ですが、生存可能です。

「すでに（α型サラセミアによる）数回の流産を経験した家族もいたが、彼らはβ型サラセミアで何が起こっているのかを目の当たりにしていた。彼らはこう言った、『もし今、自分の赤ちゃんがそのような生活の質を得ることができるのなら、私はこのような生活を送りたい』妊娠」とヴィチンスキーさんは語った。おそらくIUTによって、αサラセミアを患う胎児は妊娠を生き延び、定期的な輸血で症状を管理できる子供に成長することができるだろうと彼は推論した。

IUT は胎児治療の基礎です。「これは一種の胎児治療です。正直に言うと、胎児治療センターを自称する場所がある場合、通常、それができることの基本です」とリアノグルー氏は語った。

国立女性病院の臨床医兼上級研究員であるアルバート・ウィリアム・ライリーは、母親の免疫細胞が胎盤を通過して胎児の赤血球を攻撃するときに起こる溶血性疾患の胎児を治療するために、1963年に最初のIUTを実施して成功しました(4)。 1981 年、科学者たちは、ライリーのように腹部に輸血するのではなく、臍静脈に直接輸血することでこの技術を改良しました (5,6)。 1990 年代半ば、ヴィチンスキーを含む医師たちは、α サラセミアの治療に IUT を使用し始めました (7,8)。

αサラセミアは米国では比較的まれな症状であるため、多くの医師はIUTがこれらの患者に対する潜在的な治療選択肢であることを知りません。「今でも、人々は自分の患者が輸血の対象となるかどうかを知りたいと私たちに問い合わせをします。そのため、産科および母子医学界には、この診断に対する輸血の価値についての教育が依然として必要です」とリアノグルー氏は述べた。

過去 30 年ほどにわたり、胎児が子供の頃に患ったアルファサラセミアを IUT でどのように治療したかに関する逸話的な報告は、概して肯定的でした。しかし、「この介入の価値を示すためにまとめられた実際に大規模なシリーズは存在しなかった」とリアノグルー氏は述べ、そこで彼女と同僚はまさにそれを行うためにαサラセミア患者の登録を確立した。

リアノグルー教授は、UCSF ベニオフ小児病院とその胎児治療センターの母子医学研究者で小児外科医のティッピ・マッケンジー氏とともに、UCSF の患者と世界中のアルファサラセミアを治療する医師からデータを収集した。彼らは、各胎児がどれだけの IUT を受けたか、また妊娠のどのくらい初期に IUT を受けたかを集計しました (9)。次に、それらの要因が子どもたちのその後の神経発達の結果にどのような影響を与えるかを評価しました。

赤ちゃんが亡くなるだろうと告げられたのに、元気に育っている赤ちゃんが生まれたとしたら…それはあなたが予想していたものとは大きく異なります。私の理論では、彼らには命がないだろうと思っていたため、彼らの生活の質に対するあなたの印象はかなり素晴らしいものであるということです。 – ビリー・リアノグルー、カリフォルニア大学サンフランシスコ校

「2回以上の輸血を受けた子供たちは、全員が平均的な正常のスコアを持っていることを証明できました。つまり、それがあなたが望んでいることです。全員をハーバード大学に進学させることはできません」とリアノグルー氏は笑った。

Lianoglou氏が最も興味をそそられたのは、αサラセミアでIUTを受けた子どもの親が、他の慢性疾患を持つ子どもの親や、さらには同年齢の健康な子どもの親よりも、自分の子どもの生活の質を高く評価していることだった。

「赤ちゃんが死ぬと告げられて、その後元気に育っている赤ちゃんが生まれると…それはあなたが予想していたものとは大きく異なります。私の理論では、赤ちゃんの生活の質に対するあなたの印象はかなり素晴らしいものです。なぜなら、あなたは彼らが死ぬだろうと思っていたからです。」命はない」とリアノグルーさんは語った。

これらの子供たちは今でも毎月の輸血を必要としていますが、胎児のときに受けたIUTのおかげで、幸せで元気な子供に成長することができました。「それは奇跡だ」とビチンスキー氏は語った。「彼らは普通の子供たちだよ。」

リアノグルー氏はさらに、「私たちは、ただ単にまずいことになると考えて契約を終了するという状況から、『契約を終了しなければ希望はある』と言えるデータを得るまでに至った」と付け加えた。そして、中絶が容認できるコースであると判断できない患者にとっては、選択肢と希望を持つ権利があるのです。」

IUTはαサラセミアを生存可能な診断としたが、マッケンジー氏、ビチンスキー氏、そしてUCSFのチームはそこで止まりたくなかった。 IUT を出発点として使用し、胎児免疫系の独特の性質を利用することで、これらの研究者たちは、子供が生まれる前にこの病気を治療する方法を発見した可能性があります。

αサラセミアを患っている胎児は、IUTを使用すれば正期産まで生存することができますが、この病気を完全に治す唯一の方法は、子供の誕生後に幹細胞移植を行うことです。

「従来の骨髄移植には、ドナーを見つけることや、免疫システムが失われることで重篤な病気になるリスクなど、複雑なリスクが伴います」とリアノグルー氏は述べた。科学者らは、ドナーが一致する人はわずか約 30 パーセントであると推定しており、そのグループであっても体がドナー幹細胞を拒絶する可能性はまだあります (10)。

そのリスクをさらに悪化させるため、医師は、健康なドナー細胞のためのスペースを空けるために、患者の障害のある骨髄細胞を殺すために化学療法を行うことがよくあります。化学療法は患者の免疫系も抑制するため、ドナー細胞が骨髄に移植されやすくなります。ドナーが一致する人の多くは、生着に必要な高用量の化学療法が重篤な臓器毒性を引き起こす可能性があるため、化学療法を受けることは推奨されません。

化学療法に伴うリスクと完全に適合するドナーの欠如を克服する方法の 1 つは、レシピエントの免疫系が完全に成熟する前、および骨髄が自分の幹細胞で満たされる前に、つまり妊娠中に幹細胞移植を行うことです。。

彼らは、胎児免疫系の微妙な違いを理解することで、母親を幹細胞ドナーとして使用することでこのプロトコルを最適化できる可能性があると提案しました。胎児がすでに曝露されている可能性があり、すでに耐性を誘導している可能性のある細胞を移植することになります。 – ビリー・リアノグルー、カリフォルニア大学サンフランシスコ校

1953年、研究者らは胎児の免疫系が外来細胞の導入に耐えられることを発見し、子宮内での造血幹細胞移植によって子供が生まれる前に遺伝性疾患を治癒できる可能性があることを示唆した(11)。これまでのところ、子宮内幹細胞移植が完全に成功しているのは、胎児が機能する免疫系を欠いている疾患、すなわち裸リンパ球症候群およびX連鎖重症複合免疫不全症（SCID）のみである(12-14)。

子宮内幹細胞移植の成功に対する主な障壁は、母体と胎児の免疫系です。マッケンジーと彼女のチームは、マウスを使った研究で、母体の T 細胞が、胎児の骨髄に定着しようとするドナー幹細胞に対する主なアンタゴニストであることを発見しました (15)。しかし、彼らは、ドナー細胞が母親の細胞と一致すると、胎児の骨髄にはるかに容易に生着し、胎児の免疫系がその細胞を完全に許容することに気づきました。追跡研究で、マッケンジーと彼女のチームは、胎児制御性 T 細胞が母体細胞の寛容につながることを発見しました (16)。

「胎児免疫系の微妙な違いを理解することで、母親を幹細胞ドナーとして利用することでこのプロトコールを最適化できる可能性があると彼らは提案した」とリアノグルー氏は語った。「胎児がすでに曝露されている可能性があり、すでに耐性を誘導している可能性のある細胞を移植しているのです。」

この独自の母子寛容に基づいて、マッケンジー氏と彼女のチームは、標準的な IUT 治療である赤血球輸血と同時に母体幹細胞を使用して胎児を治療する IUT の安全性を評価する第 1 相臨床試験を開始しました。アルファサラセミア。

アルファサラセミアは、すでに介入し、その介入のリスクを受け入れる必要がある状態です。つまり、これはまさに便乗にすぎません。赤血球を投与しているのに、母性幹細胞も投与することになるのです。」

2016年に臨床試験を開始したとき、マッケンジー氏と彼女のチームには、骨髄移植や母子医療の専門家が数多く含まれており、カネパ氏、リアノグロウ氏、ビチンスキー氏らが含まれていたが、登録するアルファサラセミア患者を見つけるのに苦労した。

「それは実際に、アウトリーチ、アウトリーチ、アウトリーチ、そして私たちがここにいるということを人々に思い出させるだけの問題でした」とカネパ氏は語った。「ここ数年で、人々が私たちのことを知ってくれるようになり、ちょっとした転換点に達したように感じます。これは驚くべきことです…私たちは、家族が戻ってくるかもしれないと潜在的に考えているプロバイダーからのメールをよく受け取ります。この診断では。」

以前にアルファサラセミアの影響を受けた妊娠をした家族や、影響を受ける可能性があると思われる別の妊娠をしている家族が、マッケンジーの研究チームに直接連絡することがあります。

家族がαサラセミアの診断を確定すると、マッケンジー氏と彼女のチームは、臨床試験について、また参加に興味があるかどうかについて、ビデオ通話で家族と話し合います。電話の後、家族は飛行機に飛び乗って、最短 1 ～ 2 日で UCSF に到着することがよくあります。

「家族が早く到着して参加を検討すればするほど、潜在的な治療はより効果的になるだろうと考えられています」とカネパ氏は語った。「確かに旋風になるかもしれない。」

家族が到着すると、臨床試験に関係するすべての専門家と面会し、母親は一連のスクリーニング検査を受け、母親と胎児の両方が試験に参加しても安全であるかどうかを確認します。研究者らは妊娠18週から26週までの胎児を治療した。 18週未満では、この処置により妊娠が危険にさらされる可能性があり、26週以降では、治療を成功させるために胎児は医師が母親から採取できる量よりも多くの幹細胞を必要とする可能性があります。チームが前に進んでも安全だと判断し、患者が同意した場合、研究者らはできるだけ早く母親に幹細胞移植を行う予定を立てる。

幹細胞移植の日は大事な日だ、とカネパ氏は語った。「午前7時に仕事を始めた例もあるが、チームはその日の午前2時まで病院を出なかった。処理が完了し、細胞の準備が整うまでに多くの待ち時間があった。」

幹細胞を収集する過程で出血が起こり、母親が貧血の危険にさらされる可能性があるため、妊娠中の女性は通常、幹細胞のドナーになる資格がありません。骨髄採取の際、出血をあまり引き起こさずに移植が成功する可能性を最大限に高めるために、チームは母親からできるだけ多くの幹細胞を採取します。

IUT を介して母体幹細胞と血液を胎児に届けた後、母親は出産まで 2 ～ 3 週間ごとに定期的な IUT を受け続けます。子供が生まれると、研究者らは子供の臍帯血を採取し、母親の細胞のうちどれだけが胎児の骨髄に正常に移植されたかを調べます。彼らはまた、赤ちゃんの免疫システムがまだ母親の細胞を許容しているという証拠も探しています。

これまでに、マッケンジーと彼女のチームは6人の患者を登録し、治療した。彼らは合計 10 人の患者をこの治験に登録したいと考えています。

「5頭が生まれました。来週には1頭が生まれる予定です」とリアノグルーさんは語った。しかし、「これまでに輸血した症例では治療法がなかった」と彼女は言う。

母親の幹細胞の一部は胎児の骨髄に生着したが、子供たちは母親の幹細胞から十分な健康なヘモグロビンを生成しなかったとビチンスキー氏は述べた。しかし、これらの子供たちは母親の細胞に対する免疫寛容をまだ持っています。この耐性は、研究者らが子供が生まれた後でも母親の幹細胞を使った幹細胞移植を繰り返すことができる可能性があることを意味する。

「目標はブースター移植を提供できるようにすることです」とリアノグルー氏は語った。「赤ちゃんはすでに母親の細胞に対して寛容になっています。ある程度の曝露があれば、母親は再びドナーとして機能する可能性があります。」

これらの子供たちはすでに母親の幹細胞に耐性があるため、子供の骨髄をより多くの母親の幹細胞のために準備する手順は化学療法をほとんど必要とせず、標準的な骨髄移植よりもはるかに安全な手順になります。研究チームはまだこれらの追加免疫移植を行っていないが、ビチンスキー氏は近いうちに開始したいと述べた。

「幹細胞移植の臨床試験に加えて、我々はαサラセミアを超えて、例えばファンコニ貧血やベータサラセミアなど、効果が期待できる他の症状に対するその臨床試験の適応を拡大する可能性を模索している」とリアノグルー氏は述べた。マッケンジーと彼女のチームは、アルファサラセミアを治療するための別のアプローチとして、子宮内で投与できる遺伝子治療にも取り組んでいます。

研究チームにとって、この臨床試験に取り組む上で最もやりがいのある点は、家族のこと、そして最終的には生まれた子供たち自身のことを知ることができることです。

「私たちは赤ちゃんたちが成長し、すくすく育っていく様子の写真を常に撮っています。それを見られて、その一員になれるということは、本当に本当に特別なことです」とカネパさんは語った。「参加することを選択した人も、参加しないことを選択した人も、私たちはドアからやって来るすべての家族から何かを学びます。彼らは本当に素晴らしいです。」

2023年6月号

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