Servier が新規 IDH1 陽性により変異型 IDH 阻害のリーダーとしての地位を強化

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2023 年 6 月 5 日、東部標準時間 09:00

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第 3 相 AGILE 試験の最新データは、TIBSOVO® (イボシデニブ錠) とアザシチジンの併用により全生存期間中央値が 29.3 か月にさらに延長したことを示し、新たに診断された急性骨髄性白血病 (AML) の第一選択治療としての TIBSOVO の継続的な利点を確認しています。

第 1 相拡大試験の分析により、TIBSOVO に対して例外的な反応を示した AML 患者の臨床的および分子的特徴が特定されました

ボストン、2023年6月5日/PRNewswire/ -- 患者に明日の約束をもたらすことに尽力している腫瘍学のリーダーであるServierは本日、TIBSOVO®（イボシデニブ錠）の世界第3相AGILE試験からの最新の有効性と安全性データを発表しました。）新たに診断された急性骨髄性白血病（AML）に対する化学療法アザシチジンとの併用療法、および2023年米国学会年次総会での変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1（IDH1）酵素阻害剤TIBSOVOに対する治療反応の新たな分析臨床腫瘍学 (ASCO) の教授。 TIBSOVOは、アザシチジンとプラセボを併用した場合と比較して、アザシチジンとの併用により全生存期間（OS）の改善が実証された初のIDH1変異特異的標的療法として、欧州初のIDH1阻害剤として最近欧州委員会によって承認されました。

「セルヴィエは、広範囲にわたる治療困難ながんに対する新たな治療法として、IDH阻害剤の研究と臨床開発を主導してきました」と臨床開発副社長兼がん代謝グローバル開発腫瘍学・腫瘍部門責任者のスーザン・パンディア医学博士は述べた。免疫腫瘍学、Servier。「IDH1変異型AML患者に対するTIBSOVOとアザシチジンによる第一選択治療の臨床的および生存上の重要な利点をさらに実証する新しいデータをASCOで発表できることをうれしく思います。」

AGILE試験は、集中化学療法を受ける資格のない未治療のIDH1変異AML患者を対象とした、TIBSOVOとアザシチジンとアザシチジン＋プラセボの併用の国際的な第3相二重盲検プラセボ対照試験である。 TIBSOVOとアザシチジンの併用は、IDH1変異AMLの第一選択治療として、アザシチジン＋プラセボ（7.9か月）と比較して、OS中央値（24か月）の3倍の改善を示しました（HR：0.44、p=0.0005）。 2022年6月時点の長期追跡データでは、追跡調査中央値28.6カ月で、アザシチジンと併用したTIBSOVOのOS中央値は29.3カ月（95％CI 13.2、未到達）であったのに対し、7.9カ月（95％CI）でした。プラセボとアザシチジンの場合は 4.1、11.3）（HR 0.42 [0.27、0.65]; 片側 p<0.0001）。

追加の更新結果には次のものが含まれます。

「IDH1変異は、さまざまながんの疾患生物学との関連性について研究されてきましたが、IDH1変異AML患者は歴史的に予後不良に直面し、集中化学療法の対象にならない場合は治療選択肢が限られてきます」とステファン・デ・ボットン医師は述べた。博士、ギュスターヴ・ルシーがんセンター血液科急性白血病治療薬開発責任者。「これらの最新の結果は、最初の解析と比較して全生存期間中央値を5カ月以上延長するという、TIBSOVOとアザシチジンの併用による第一選択治療の確実な利点を裏付けています。」

TIBSOVO とアザシチジンの併用は、以前に公開されたデータと一致する安全性プロファイルを実証しました。 TIBSOVOとアザシチジンの併用では、アザシチジンとプラセボを併用した場合よりも、好中球減少性発熱事象（27.8%対33.8%）および感染症（34.7%対51.4%）が減少しました。治療中に発生した有害事象により、患者のそれぞれ26.4%と25.7%で、TIBSOVOとアザシチジンまたはアザシチジンとプラセボの併用が中止されました。

第 3 相 AGILE 研究は、新たに診断された AML に対するアザシチジンとの併用による TIBSOVO の FDA 承認の基礎となり、元の研究結果は New England Journal of Medicine に掲載されました。

さらに、TIBSOVO による治療に対して例外的な反応を示した IDH1 変異変異再発/難治性 AML 患者の臨床的および分子的特徴を評価するために、第 1 相用量漸増研究が実施されました。

この研究でTIBSOVOを受けたR/R AML患者179人のうち、57人（31.8％）が部分的な血液学的回復（CRh）を伴う完全奏効（CR）/CRを達成した。これらのうち、13人の患者（反応者の22.8％、コホートの7.3％）が、造血幹細胞移植なしで12カ月を超えるCR/CRh反応（DOCRCRh）の期間として定義される例外的な反応を達成し、8人（反応者の14.0％）が例外的な反応を達成した。、コホートの4.5%）DOCRCRhが2年を超えていました。 13 人の例外的な奏効者は全員、DOCRCRh の中央値が 43 か月で完全奏効を達成しました。 DOCRCRh が 32 か月を超えて再発した患者はいなかった。

例外的な反応を達成した患者の臨床的および分子的特徴には、変異負荷が低いこと、受容体チロシンキナーゼ（RTK）経路変異および標準的なAMLドライバーの欠如が含まれ、クローン造血に関連する変異の同時発生が例外的な反応と関連しているようです。

「5年生存率は約29.5%で、大多数の患者は化学療法に反応せず、再発/難治性AMLに進行します。さらに、AML患者の最大10パーセントでは、IDH1変異が進行に寄与しています。」急性白血病の原因です」とメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの血液悪性腫瘍部門白血病サービス部長兼白血病治療薬開発プログラムディレクターのエイタン・スタイン医師は述べた。「これらの理由から、分子検査を通じてIDH1変異に対する標的療法に反応する可能性のある患者の特徴を特定することは、治療戦略と予後にとって非常に重要です。」

TIBSOVO は、以前に治療を受けた IDH1 変異胆管癌患者に対する最初で唯一の標的療法としても承認されています。

TIBSOVOは現在、IDH1変異型再発性または難治性AMLを有する成人の治療のための単剤療法として米国で承認されており、新たにIDH1変異型AMLと診断された75歳以上または以下の併存疾患を有する成人に対する単剤療法またはアザシチジンとの併用が承認されている。集中的な導入化学療法の使用を妨げます。 TIBSOVOは最近、欧州委員会によって2つの適応症における標的療法として承認された：イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1（IDH1）R132変異を有し、新たに診断された急性骨髄性白血病（AML）の成人患者の治療に適格でないアザシチジンとの併用療法標準的な導入化学療法を受けること。また、少なくとも 1 つの全身療法で以前に治療を受けた、IDH1 R132 変異を有する局所進行性または転移性胆管癌の成人患者の治療のための単剤療法でも使用されます。 TIBSOVOは、米国とオーストラリアでも、以前に治療を受けたIDH1変異胆管癌患者に対して承認されています。 TIBSOVO は中国でも [i]、感受性の IDH1 変異を持つ再発または難治性 AML 成人患者の治療薬として承認されています。

NCT03173248 AGILE 第 3 相 AML 試験について AGILE 試験は、アザシチジンと併用した TIBSOVO の有効性と安全性を、アザシチジンと併用したプラセボと比較して評価することを目的とした、世界第 3 相多施設多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験です。、これまでに未治療のIDH1変異急性骨髄性白血病（AML）を患い、集中化学療法の候補者ではない成人（75歳以上、または集中導入化学療法の使用を妨げる併存疾患を有する）が対象。この研究の主要評価項目は、無作為生存期間（EFS）で、無作為化から治療失敗、寛解からの再発、または何らかの原因による死亡のいずれか早く起こるまでの時間として定義される。治療の失敗は、24 週目までに完全寛解 (CR) を達成できないことと定義されます。

主要な副次評価項目には、CR を達成した参加者の割合として定義される CR 率が含まれます。全生存期間（OS）は、無作為化の日から何らかの原因による死亡日までの時間として定義されます。 CR および部分血液学的回復を伴う完全寛解 (CRh) 率。CR または CRh を達成した参加者の割合として定義されます。 CR、血液学的回復が不完全なCR（CRi）（血小板の回復が不完全なCR [CRp]を含む）、部分寛解（PR）、および形態学的白血病のない状態（MLFS）の割合として定義される客観的奏効率（ORR）。。

急性骨髄性白血病について急性骨髄性白血病（AML）は、成人で最も一般的な白血病であり、成人の 80% が白血病に罹患しています1,2。AML は、末梢血および骨髄における未熟芽細胞のクローン性増殖によって特徴付けられ、無効な赤血球生成を引き起こします。骨髄不全。1、3、4 米国では、発生率は年間 20,000 件を超え、診断時の平均年齢は 65 歳です。1 世界的な AML 発生率は 1990 年から 2017 年にかけて 87.3% 増加し、年々増加傾向にあります。 5 AML 患者の全体的な予後は不良です。 5 年相対生存率は 30.5% (2012 年から 2015 年)6 です。6 未治療の場合、感染または出血に続発して診断後数か月以内に死亡するのが通常です2。現在の治療法を使用したとしても、65 歳以上の患者の 70% もが死亡します。診断から 1 年以内。2

オンコロジー分野のServierについてServierは、サービスを提供する患者に有意義な治療の進歩をもたらすことに重点を置いたオンコロジーの世界的リーダーです。非営利財団によって運営されているセルヴィエは、投資家からの影響や、短期的な金銭目標を追求する外部からの圧力を受けず、長期的なビジョンを持ってイノベーションに取り組んでいます。

Servier は腫瘍学のリーダーとして、困難で踏み込みにくいがんへの投資を大幅に加速しており、研究開発の 50% 以上を腫瘍学全体で満たされていないニーズが高く、変化する可能性のある分野で大幅な進歩をもたらすことに専念しています。それが提供する患者の命。これらの分野において、Servier は変異体 IDH 阻害のリーダーであり、史上初の変異体 IDH 阻害剤が米国および欧州連合で承認されており、同社はパイプライン全体を通じて標的変異体 IDH 阻害の背後にある科学を推進し続けています。

治療の進歩に対するセルヴィエの取り組みは、そのコラボレーション戦略の指針となっています。業界の多くの企業が投資を縮小している中、セルヴィエは積極的にアライアンスを構築し、買収を完了し、ライセンス取引を実施し、必要な患者の治療へのアクセスを加速するのに役立つ新しいパートナーシップを締結しています。 Servier は、商業的専門知識、世界的な展開、科学的専門知識、臨床の卓越性への取り組みにより、サービスを提供する患者に明日の約束をもたらすことに専念しています。

プレス連絡先サービス担当者Nathan Mellor[email protected]

開示

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この記述には、さまざまなレベルの不確実性とリスクの影響を受ける将来の見通しに関する記述も含まれています。治験中の新薬および適応症は、さらなる科学的および医学的審査と規制当局の承認の対象となります。これらは FDA によって使用が承認されていません。

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TIBSOVO の重要な安全性情報と米国患者に対する適応症

TIBSOVO は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ 1 (IDH1) 阻害剤で、以下の FDA 承認の検査で検出された感受性の IDH1 変異を持つ患者に適応されます。

新たに診断された急性骨髄性白血病（AML）

再発性または難治性のAML

局所進行性または転移性胆管癌

重要な安全情報

警告: AMLP における分化症候群 TIBSOVO で治療を受けた患者は、致死的な可能性がある分化症候群の症状を経験しています。症状には、発熱、呼吸困難、低酸素症、肺浸潤、胸水または心嚢水、急速な体重増加または末梢浮腫、低血圧、肝臓、腎臓、または多臓器不全が含まれる場合があります。分化症候群が疑われる場合は、コルチコステロイド療法を開始し、症状が解消するまで血行動態モニタリングを行ってください。

警告と注意事項

AML における分化症候群：併用試験 AG120-C-009 では、TIBSOVO とアザシチジンで治療された新たに診断された AML 患者の 15% (11/71) が分化症候群を経験しました。分化症候群は骨髄細胞の急速な増殖と分化に関連しており、生命を脅かすか致命的になる可能性があります。 TIBSOVO で治療された患者における分化症候群の症状には、非感染性白血球増加症、末梢浮腫、発熱、呼吸困難、胸水、低血圧、低酸素症、肺水腫、肺炎、心嚢液貯留、発疹、体液過剰、腫瘍溶解症候群、およびクレアチニン増加が含まれます。 TIBSOVOとアザシチジンによる分化症候群を経験した新たに診断されたAML患者11人のうち、8人（73％）が回復した。分化症候群は、治療開始後 3 日以内に、治療開始から 1 か月以内に発生しました。

単独療法臨床試験 AG120-C-001 では、TIBSOVO で治療を受けた新たに診断された AML 患者の 25% (7/28)、および再発または難治性 AML 患者の 19% (34/179) が分化症候群を経験しました。分化症候群を経験した新たにAMLと診断された7人の患者のうち、6人（86％）の患者が回復した。分化症候群を経験した再発または難治性AML患者34人のうち、27人（79％）の患者がTIBSOVOの治療後または投与中断後に回復した。分化症候群は、TIBSOVO 投与開始後、早ければ 1 日後、最大 3 か月後に発生し、白血球増加症の有無にかかわらず観察されています。

分化症候群が疑われる場合は、12 時間ごとにデキサメタゾン 10 mg IV（または同等量の代替経口コルチコステロイドまたは IV コルチコステロイド）を開始し、改善するまで血行動態モニタリングを行います。非感染性白血球増加症の併発が観察された場合は、臨床上の指示に従ってヒドロキシ尿素または白血球除去療法による治療を開始します。症状が解消したらコルチコステロイドとヒドロキシ尿素の量を減らし、最低 3 日間はコルチコステロイドを投与します。コルチコステロイドおよび/またはヒドロキシウレア治療を早期に中止すると、分化症候群の症状が再発する可能性があります。重度の徴候および/または症状がコルチコステロイドの開始後 48 時間以上持続する場合は、徴候および症状が重篤でなくなるまで TIBSOVO の使用を中断してください。

QTc 間隔の延長: TIBSOVO で治療された患者は、QT (QTc) 延長および心室性不整脈を発症する可能性があります。 QTc 間隔を延長することが知られている薬剤（例、抗不整脈薬、フルオロキノロン、トリアゾール抗真菌薬、5-HT3 受容体拮抗薬）および CYP3A4 阻害剤と TIBSOVO を併用すると、QTc 間隔延長のリスクが増加する可能性があります。心電図 (ECG) と電解質のモニタリングを実施します。先天性 QTc 延長症候群、うっ血性心不全、電解質異常のある患者、または QTc 間隔を延長することが知られている薬を服用している患者では、より頻繁なモニタリングが必要になる場合があります。

QTc が 480 ミリ秒を超え 500 ミリ秒未満に増加した場合は、TIBSOVO を中断します。 QTc が 500 ミリ秒を超えて増加した場合は、TIBSOVO を中断して減少させます。生命を脅かす不整脈の兆候または症状を伴う QTc 間隔の延長を発症した患者では、TIBSOVO の投与を永久に中止してください。

ギラン・バレー症候群: TIBSOVO で治療を受けた患者では、ギラン・バレー症候群が発症する可能性があります。 TIBSOVOを服用している患者に、片側性または両側性の衰弱、感覚の変化、感覚異常、呼吸困難などの運動神経障害および/または感覚神経障害の新たな兆候や症状が現れていないか監視します。ギラン・バレー症候群と診断された患者に対するTIBSOVOの投与は永久に中止してください。

副作用

薬物相互作用

強力または中程度の CYP3A4 阻害剤: 強力な CYP3A4 阻害剤を使用して TIBSOVO の用量を減らします。 QTc 間隔延長のリスクが増加していないか患者を監視します。

強力な CYP3A4 誘導剤: TIBSOVO との併用は避けてください。

敏感な CYP3A4 基質: TIBSOVO との併用は避けてください。

QTc 延長薬: TIBSOVO との併用は避けてください。併用投与が避けられない場合は、QTc 間隔延長のリスクが増加していないか患者を監視してください。

授乳

多くの薬剤は母乳中に排泄され、母乳育児をしている小児では副作用が起こる可能性があるため、TIBSOVO による治療中および最後の投与後 1 か月間は授乳を控えるよう女性にアドバイスしてください。

AML 患者向けの囲み警告を含む完全な処方情報をご覧ください。

*Servier は、中国本土、台湾、香港、マカオ、シンガポールにおける TIBSOVO (イボシデニブ錠) の開発と商品化に関して、CStone と独占的提携およびライセンス契約を結んでいます。

I NMPA からのこの適応症に対する条件付き NDA 承認。中国本土、台湾、香港、マカオ、シンガポールでは、

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